Confronto tra un algoritmo di trattamento basato su un approccio terapeutico aggressivo rispetto alla classica terapia di escalation nella sclerosi multipla recidivante

L'obiettivo più importante dei trattamenti modificanti la malattia (DMT) nella Sclerosi Multipla (SM) è prevenire l’accumulo di disabilità a lungo termine. Negli ultimi 20 anni lo scenario terapeutico nella SM Recidivante Remittente (SMRR) si è notevolmente ampliato. Tuttavia, la scelta terapeutica nella SMRR sta diventando sempre più complessa a causa della necessità di bilanciare il rapporto rischio/beneficio dei diversi DMT disponibili. Ad oggi la strategia terapeutica più adottata dai clinici per i pazienti con SMRR che devono iniziare un DMT è la strategia di escalation. Tale strategia consiste nell’iniziare con un farmaco a moderata efficacia ma con un migliore profilo di sicurezza, e passare ad un farmaco a più alta efficacia ma con un profilo di sicurezza più complesso solo in caso di mancata risposta al primo trattamento. La superiorità dei DMT ad alta efficacia, come natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, cladribrina, mitoxantrone o fingolimod, nel ridurre le misure di attività di malattia in termini di attività clinica e di risonanza magnetica rispetto alle tradizionali terapie di prima linea, come interferone (IFN) ß, glatiramer acetato (GA), teriflunomide o dimetilumarato sono stati provati da diversi studi clinici randomizzati e/o studi osservazionali. Inoltre, confronti indiretti da fasi di estensione e analisi di sottogruppi di studi randomizzati suggeriscono che le terapie ad alta efficacia sono associate a un migliore controllo dell'attività di ricaduta quando avviate precocemente dopo l'esordio della SM.
Tuttavia, se i pazienti che iniziano con un DMT ad alta efficacia traggano un beneficio maggiore in termini di accumulo di disabilità a lungo termine rispetto a quelli che iniziano con agenti ad efficacia moderata resta un dibattito aperto. Recenti studi osservazionali hanno dimostrato che l'avvio precoce di una terapia altamente efficace nei pazienti con SMRR può fornire maggiori benefici rispetto ad un approccio di escalation nel ridurre il rischio di sviluppare progressione secondaria e accumulo di disabilità.
In questo studio retrospettivo osservazionale basato sui dati del progetto Registro Italiano Sclerosi Multipla abbiamo confrontato l'effetto a lungo termine di un inizio precoce rispetto a un inizio tardivo (approccio di escalation) di un DMT ad alta efficacia sulle traiettorie di disabilità in una grande popolazione di pazienti con SMRR naïve al trattamento che hanno avviato il primo trattamento entro il primo anno dall'insorgenza della malattia e sono stati seguiti longitudinalmente fino a dieci anni.

Giuseppe Lucisano, Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology (CORESEARCH), Pescara; Dipartimento di scienze mediche di base, Neuroscienze ed organi di senso, Università degli Studi di Bari, Bari
Francesco Patti, Centro Sclerosi Multipla, Azienda Ospedaliera-Universitaria, Policlinico Vittorio Emanuele, Università degli Studi di Catania, Catania
Mauro Zaffaroni, Centro SM di Gallarate, ASST della Valle Olona, Gallarate (VA)
Vincenzo Brescia Morra, Centro di Cura e Ricerca Clinica per la SM; Dipartimento di Neuroscienze (NSRO), Università Federico II, Napoli
Carlo Pozzilli, Centro SM, Ospedale S. Andrea, Sapienza Università di Roma, Roma
Giovanna De Luca, Clinica Neurologica, Università G. D'Annunzio, Policlinico SS Annunziata Chieti
Matilde Inglese, Dipartimento Di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica E Scienze Materno - Infantili (DINOGMI), Università degli Studi di Genova, Ospedale Policlinico San Martino, IRCCS, Genova
Giuseppe Salemi, Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica Avanzata, Università degli Studi di Palermo, Palermo
Giorgia Teresa Maniscalco, Neurologia, Ospedale Cardarelli, Centro Regionale per la Sclerosi Multipla, Napoli
Eleonora Cocco, Dipartimento di Scienze Mediche e Salute Pubblica, Università di Cagliari, Centro SM, Cagliari
Patrizia Sola, Dipartimento di Neuroscienze, Unità di Neurologia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Nuovo Ospedale Civile S. Agostino/Estense, Modena
Giacomo Lus, Centro SM, II Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli, Napoli
Valentina Torri Clerici, U.O. Neuroimmunologia e Malattie Neuromuscolari, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta, Milano
Roberto Bergamaschi, IRCCS Fondazione Mondino, Pavia
Davide Maimone, Centro Sclerosi Multipla - UOC di Neurologia - ARNAS Garibaldi, Catania
Elio Scarpini, Centro Sclerosi Multipla, UOSD Malattie Neurodegenerative, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi di Milano, Milano
Marco Capobianco, Centro Regionale di riferimento per la SM, Unità Neurologica, Ospedale Universitario San Luigi, Orbassano, TO
Giancarlo Comi, Massimo Filippi, Dipartimento di Neurologia, Centro SM, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

Tratto da Compendio 2021

Premesse e obiettivi
L'obiettivo più importante dei trattamenti modificanti la malattia (DMT) nella Sclerosi Multipla (SM) è prevenire l’accumulo di disabilità a lungo termine. Negli ultimi 20 anni lo scenario terapeutico nella SM Recidivante Remittente (SMRR) si è notevolmente ampliato. Tuttavia, la scelta terapeutica nella SMRR sta diventando sempre più complessa a causa della necessità di bilanciare il rapporto rischio/beneficio dei diversi DMT disponibili. Ad oggi la strategia terapeutica più adottata dai clinici per i pazienti con SMRR che devono iniziare un DMT è la strategia di escalation. Tale strategia consiste nell’iniziare con un farmaco a moderata efficacia ma con un migliore profilo di sicurezza, e passare ad un farmaco a più alta efficacia ma con un profilo di sicurezza più complesso solo in caso di mancata risposta al primo trattamento. La superiorità dei DMT ad alta efficacia, come natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, cladribrina, mitoxantrone o fingolimod, nel ridurre le misure di attività di malattia in termini di attività clinica e di risonanza magnetica rispetto alle tradizionali terapie di prima linea, come interferone (IFN) ß, glatiramer acetato (GA), teriflunomide o dimetilumarato sono stati provati da diversi studi clinici randomizzati e/o studi osservazionali. Inoltre, confronti indiretti da fasi di estensione e analisi di sottogruppi di studi randomizzati suggeriscono che le terapie ad alta efficacia sono associate a un migliore controllo dell'attività di ricaduta quando avviate precocemente dopo l'esordio della SM.
Tuttavia, se i pazienti che iniziano con un DMT ad alta efficacia traggano un beneficio maggiore in termini di accumulo di disabilità a lungo termine rispetto a quelli che iniziano con agenti ad efficacia moderata resta un dibattito aperto. Recenti studi osservazionali hanno dimostrato che l'avvio precoce di una terapia altamente efficace nei pazienti con SMRR può fornire maggiori benefici rispetto ad un approccio di escalation nel ridurre il rischio di sviluppare progressione secondaria e accumulo di disabilità.
In questo studio retrospettivo osservazionale basato sui dati del progetto Registro Italiano Sclerosi Multipla abbiamo confrontato l'effetto a lungo termine di un inizio precoce rispetto a un inizio tardivo (approccio di escalation) di un DMT ad alta efficacia sulle traiettorie di disabilità in una grande popolazione di pazienti con SMRR naïve al trattamento che hanno avviato il primo trattamento entro il primo anno dall'insorgenza della malattia e sono stati seguiti longitudinalmente fino a dieci anni.

Risultati
Secondo le regole del Registro Italiano Sclerosi Multipla, il nostro gruppo di lavoro ha chiesto e ottenuto l’autorizzazione a condurre questo progetto, utilizzando i dati del Registro Italiano Sclerosi Multipla il 5 febbraio 2018. Nello studio, sono stati inclusi i pazienti con SMRR con una durata di follow-up di almeno 5 anni, una prima visita entro 3 anni dall'insorgenza della malattia e almeno 3 EDSS dopo l’avvio del primo DMT. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: il gruppo esposto ad un trattamento intensivo precoce (EIT) se il loro primo trattamento è stato uno dei sei DMT ad alta efficacia (natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrone, fingolimod, cladribina o ocrelizumab) e il gruppo di trattamento di escalation (ESC) se la loro prima terapia è stata un DMT di moderata efficacia (IFN ß, GA, teriflunomide, dimetilumarato o azatioprina) seguito da un'escalation a un DMT ad alta efficacia, a causa della mancanza di efficacia dopo almeno un anno di trattamento.
I pazienti sono stati appaiati attraverso la procedura del propensity score (PS) 1:1 per caratteristiche demografiche e cliniche al primo DMT.
Sono state costruite delle traiettorie di disabilità applicando un modello statistico longitudinale per misure ripetute. L’effetto dell’inizio precoce verso un inizio ritardato di un DMT ad alta efficacia è stato valutato attraverso i cambiamenti dell’EDSS medio annuale confrontati ai valori di EDSS al basale (delta-EDSS) nei 2 gruppi di pazienti: EIT ed ESC.
I dati clinici longitudinali di 53010 pazienti provenienti da 89 centri MS erano disponibili nel Registro Italiano Sclerosi Multipla al momento dell'estrazione dei dati (novembre 2019). Dopo aver applicato i criteri di inclusione e di esclusione abbiamo ottenuto un campione di 2702 pazienti RRMS da 62 centri italiani SM. In questa coorte, 365 pazienti hanno ricevuto un trattamento classificabile come approccio EIT, mentre un campione più ampio di 2337 pazienti è stato trattato secondo la strategia ESC. La procedura di PS matching ha prodotto 363 coppie di pazienti con avvio di una prima terapia entro 13 mesi dall’esordio di malattia e seguiti per un numero mediano (IQR) di 8.5 (6.5–11.7) anni. Tutti i delta-EDSS medi annuali sono risultati statisticamente significativamente (p<0.02) maggiori nei pazienti trattati con una strategia di escalation rispetto ai pazienti trattati sin da subito con un DMT ad elevata efficacia. In particolare, le differenze dei delta-EDSS medi tra i due gruppi hanno avuto una tendenza ad aumentare da un punteggio di 0.1 (0.01-0.19, p=0.03) al primo anno a 0.30 (0.07-0.53, p=0.009) a 5 anni fino a 0.67 (0.31-1.03, p=0.0003) a 10 anni. La differenza massima di delta-EDSS media è stata di 0,72 (0,40-1,04, p<0,001) misurata a 9 anni.

Conclusioni
Questo studio condotto in un contesto di pratica reale indica come le traiettorie di disabilità siano più favorevoli per i pazienti il cui primo farmaco è un DMT ad alta efficacia rispetto a quelli trattati secondo una strategia di escalation. Sebbene siano necessari ulteriori sudi, soprattutto mirati a stabilire il profilo di sicurezza a lungo termine dell’inizio precoce di DMT ad alta efficacia, questi dati possono guidare il neurologo nella pratica clinica nella scelta del primo farmaco soprattutto per quei pazienti con SMRR con fattori di prognosi negativi all’esordio di malattia.

Comparison of disability trajectories in relapsing Multiple Sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies. MSVIRTUAL 2020: 8th joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting. Virtual Meeting 11-13 September 2020.
Comparing disability trajectories in relapsing Multiple Sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies. 51° Congresso della Società Italiana di Neurologia. Congresso virtuale. 28-30 novembre 2020.

Iaffaldano P, Lucisano G, Caputo F, Paolicelli D, Patti F, Zaffaroni M, Brescia Morra V, Pozzilli C, De Luca G, Inglese M, Salemi G, Maniscalco GT, Cocco E, Sola P, Lus G, Conte A, Amato MP, Granella F, Gasperini C, Bellantonio P, Totaro R, Rovaris M, Salvetti M, Torri Clerici VLA, Bergamaschi R, Maimone D, Scarpini E, Capobianco M, Comi G, Filippi M, Trojano M; Italian MS Register.Long-term disability trajectories in relapsing multiple sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies.Ther Adv Neurol Disord. 2021 May 31;14:17562864211019574. doi: 10.1177/17562864211019574. eCollection 2021. PMID: 34104220