INSPIRA - Analisi del Registro Italiano di Sclerosi Multipla per studiare il concetto di progressione indipendente dall'attività di ricaduta

Ad oggi, la sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) viene diagnosticata retrospettivamente dai neurologi, secondo la definizione di Lublin: una storia di progressione graduale della disabilità, indipendente dalle recidive, dopo un decorso iniziale di tipo recidivante-remittente. Non sono disponibili marcatori biologici o clinici per rendere più sensibile e affidabile l'identificazione della conversione a forma SP. Pertanto, è difficile stabilire la data esatta di conversione da un decorso all'altro, principalmente perché, dal punto di vista clinico, le forme recidivante-remittente (RR) e SP sono un continuum della malattia con un confine indistinto tra loro. Recentemente, sono state proposte definizioni oggettive di SPMS. Le definizioni data-driven si basano sull'applicazione di algoritmi alle valutazioni del punteggio EDSS registrate longitudinalmente nei registri di malattie o nei database clinici.
La maggior parte degli studi finora condotti per valutare i fattori di rischio per la transizione a SPMS sono stati condotti su coorti cliniche in cui la definizione di SPMS era basata sul giudizio soggettivo dei neurologi. Il modo in cui viene definita la conversione in SPMS potrebbe influenzare la valutazione dei fattori di rischio, incluso l'effetto delle terapie modificanti la malattia (DMT), potenzialmente associate alla transizione del decorso della malattia. In questo studio abbiamo confrontato i fattori di rischio per la transizione dal decorso RR a SP in un'ampia coorte di persone con SM ad esordio recidivante seguita prospetticamente nel Registro Italiano SM, utilizzando due diverse definizioni di SPMS: la prima era basata sulla decisione soggettiva presa dal neurologo curante e la seconda si basava su un algoritmo data-driven. Sono stati valutati anche i fattori di rischio per il raggiungimento di un punteggio EDSS irreversibile 6.0 dopo la transizione SP.

Giuseppe Lucisano, Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology (CORESEARCH), Pescara; Dipartimento di scienze mediche di base, Neuroscienze ed organi di senso, Università degli Studi di Bari, Bari
Francesco Patti, Centro SM, Azienda Ospedaliera-Universitaria, Policlinico Vittorio Emanuele, Università degli Studi di Catania, Catania
Vincenzo Brescia Morra, Centro di Cura e Ricerca Clinica per la SM; Dipartimento di Neuroscienze (NSRO), Università Federico II, Napoli
Giovanna De Luca, Clinica Neurologica, Università G. D'Annunzio, Policlinico SS Annunziata Chieti.
Alessandra Lugaresi, Riabilitazione Sclerosi Multipla, IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna; Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie, Università degli Studi di Bologna, Bologna
Mauro Zaffaroni, Centro SM di Gallarate, ASST della Valle Olona, Gallarate (VA)
Matilde Inglese, Dipartimento Di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica E Scienze Materno - Infantili (DINOGMI), Università degli Studi di Genova, Ospedale Policlinico San Martino, IRCCS, Genova
Giuseppe Salemi, Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica Avanzata, Università degli Studi di Palermo, Palermo
Eleonora Cocco, Dipartimento di Scienze Mediche e Salute Pubblica, Università di Cagliari, Centro SM, Cagliari
Antonella Conte, Dipartimento di Neuroscienze Umane, Sapienza Università di Roma, Roma; IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo (INM) Neuromed, Pozzilli
Diana Ferraro, Dipartimento d Neuroscienze, Unità di Neurologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia; Nuovo Ospedale Civile Sant’Agostino Estense in Baggiovara, Modena
Simonetta Galgani, Centro SM, Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini, Roma
Roberto Bergamaschi, IRCCS Fondazione Mondino, Pavia
Carlo Pozzilli, Centro SM, Ospedale S. Andrea, Sapienza Università di Roma, Roma
Giacomo Lus, Centro SM, II Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli, Napoli
Marco Rovaris, Fondazione Don Carlo Gnocchi, Milano
Giorgia Teresa Maniscalco, Neurologia, Ospedale Cardarelli, Centro Regionale per la Sclerosi Multipla, Napoli
Francesco Ottavio Logullo, UOC Neurologia Macerata, Area Vasta 3, ASUR Marche, Macerata
Giuseppina Marrazzo, Valeria Lovato, Roche S.p.A., Monza
Giancarlo Comi, Massimo Filippi, Dipartimento di Neurologia, Centro SM, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano
Maria Pia Amato, Dipartimento NEUROFARBA, Università degli Studi di Firenze, Firenze

Tratto da Compendio 2021

Premesse e obiettivi
Ad oggi, la sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) viene diagnosticata retrospettivamente dai neurologi, secondo la definizione di Lublin: una storia di progressione graduale della disabilità, indipendente dalle recidive, dopo un decorso iniziale di tipo recidivante-remittente. Non sono disponibili marcatori biologici o clinici per rendere più sensibile e affidabile l'identificazione della conversione a forma SP. Pertanto, è difficile stabilire la data esatta di conversione da un decorso all'altro, principalmente perché, dal punto di vista clinico, le forme recidivante-remittente (RR) e SP sono un continuum della malattia con un confine indistinto tra loro. Recentemente, sono state proposte definizioni oggettive di SPMS. Le definizioni data-driven si basano sull'applicazione di algoritmi alle valutazioni del punteggio EDSS registrate longitudinalmente nei registri di malattie o nei database clinici.
La maggior parte degli studi finora condotti per valutare i fattori di rischio per la transizione a SPMS sono stati condotti su coorti cliniche in cui la definizione di SPMS era basata sul giudizio soggettivo dei neurologi. Il modo in cui viene definita la conversione in SPMS potrebbe influenzare la valutazione dei fattori di rischio, incluso l'effetto delle terapie modificanti la malattia (DMT), potenzialmente associate alla transizione del decorso della malattia. In questo studio abbiamo confrontato i fattori di rischio per la transizione dal decorso RR a SP in un'ampia coorte di persone con SM ad esordio recidivante seguita prospetticamente nel Registro Italiano SM, utilizzando due diverse definizioni di SPMS: la prima era basata sulla decisione soggettiva presa dal neurologo curante e la seconda si basava su un algoritmo data-driven. Sono stati valutati anche i fattori di rischio per il raggiungimento di un punteggio EDSS irreversibile 6.0 dopo la transizione SP.

Risultati
Il 20 settembre 2018 il Comitato Scientifico del Registro Italiano SM ha concesso l'approvazione al progetto ed all'uso dei dati. Dopo aver ricevuto tutte le autorizzazioni necessarie, abbiamo eseguito l'estrazione dei dati utilizzando il dataset Italiano globale aggiornato al 31 maggio 2018. I pazienti con SM a esordio recidivante (n = 19.318) sono stati estratti dal Registro Italiano SM. I fattori di rischio per SPMS e per il raggiungimento di EDSS 6.0 irreversibile, dopo la transizione SP, sono stati stimati utilizzando modelli di regressione di Cox multivariabile.
Sono state utilizzate due definizioni SPMS:
1. Definizione di neurologo (ND). Una definizione basata sulla decisione soggettiva presa dai neurologi secondo i criteri di Lublin per SP. Per questa definizione è stata utilizzata la data di conversione SP, inserita dai neurologi nel software (iMed®).
2. Algoritmo data driven (DDA). Un algoritmo basato su una precedente definizione pubblicata con alcune modifiche: peggioramento del punteggio EDSS a 3 strati (aumento di 1,5 punti se l'EDSS di base era 0, aumento di 1,0 punti se l'EDSS di base era 1,0- 5,5, aumento di 0,5 punti se l'EDSS basale era> 5,5) con un punteggio EDSS minimo di 4,0 e un punteggio del sistema funzionale (FS) piramidale minimo di 2,0 al momento della conversione in SPMS confermato a 3 mesi e alla fine del follow-up (ultimo Punteggio EDSS ≥ 4,0; ultimo punteggio FS piramidale ≥ 2,0). Al fine di ridurre l'impatto delle modifiche EDSS transitorie dovute a recidive, sono stati esclusi tutti i punteggi EDSS raccolti durante una ricaduta (± 30 giorni).
Gli SPMS identificati dalla DDA (n = 2.343, 12,1%) erano più anziani, più disabili e con una progressione più rapida verso la disabilità grave (p <0,0001), rispetto a quelli identificati dal ND (n = 3.868, 20,0%). In entrambi i gruppi, i fattori di rischio più consistenti (p <0,05) per SPMS erano un esordio multifocale, un'età di esordio> 40 anni, un punteggio EDSS basale più alto e un numero più alto di recidive; il fattore protettivo più consistente era l'esposizione ai DMT. L'esposizione ai DMT durante la fase SP della malattia, non ha influito sul rischio di raggiungere l'EDSS irreversibile 6.0.

Conclusione
Il nostro studio suggerisce che una definizione più oggettiva di SPMS basata su una definizione data driven è più affidabile per identificare i pazienti con un decorso SP più aggressivo rispetto a un giudizio soggettivo retrospettivo del neurologo curante. Questi risultati potranno aiutare a selezionare una popolazione più omogenea di pazienti con SPMS da includere in futuri studi clinici o studi osservazionali per valutare l'effetto dei DMT durante la fase SP della malattia. Inoltre, i nostri risultati forniscono ulteriori approfondimenti sui fattori prognostici più robusti associati alla transizione SPMS confermati utilizzando diversi criteri di SPMS. È interessante notare che i risultati confermano anche il ruolo dell'esposizione ai DMT nel ridurre questo rischio, ma non nel prevenire l'accumulo di disabilità dopo il passaggio alla SPMS.
I registri nazionali SM, come il Registro Italiano SM, rappresentano strumenti formidabili per fornire importanti informazioni sul decorso della malattia e sugli effetti dei DMT nelle diverse fasi della malattia.

Defining the risk factors for the conversion to secondary progressive multiple sclerosis: a retrospective cohort study of the Italian MS Register. 35th ECTRIMS Congress, Stockholm, Sweden 11-13 September 2019. This presentaion has been selected for the congress highlights.

Evaluating the risk factors for the conversion to secondary progressive multiple sclerosis: a retrospective cohort study of the Italian MS Register. 50°congresso SIN Bologna 2019

Un articolo sui risultati di questo studio è stato pubblicato da Multiple Sclerosis Journal e un editoriale è stato dedicato a questo lavoro:
Iaffaldano P, Lucisano G, Patti F, Brescia Morra V, De Luca G, Lugaresi A, Zaffaroni M, Inglese M, Salemi G, Cocco E, Conte A, Ferraro D, Galgani S, Bergamaschi R, Pozzilli C, Salvetti M, Lus G, Rovaris M, Maniscalco GT, Logullo FO, Paolicelli D, Achille M, Marrazzo G, Lovato V, Comi G, Filippi M, Amato MP, Trojano M; Italian MS Register. Transition to secondary progression in relapsing-onset multiple sclerosis: Definitions and risk factors. Mult Scler. 2021 Mar;27(3):430-438.

https://doi.org/10.1177/1352458520974366

Lorscheider J. When does a heap become a heap? Mult Scler. 2021 Mar;27(3):329-330.

https://doi.10.1177/1352458520988459