Il progetto denominato BMSD network è una collaborazione avviata nel 2014 tra la rete dei centri SM Italiani, denominata iMedWeb network, successivamente confluita in toto nel Registro SM Italiano, 3 registri SM Europei (i registri Svedese, Danese e Francese) e la rete internazionale MSBase. Obiettivo principale di questa collaborazione è quello di cercare di risolvere questioni chiave nella ricerca sulla SM e nella gestione del paziente attraverso la condivisione di dati su larga scala. Nella fase iniziale del progetto, avviata nel 2014 e conclusasi nel primo trimestre del 2015, è stata verificata la fattibilità tecnica dello stesso. E' stato nominato uno steering committee del progetto costituito dai rappresentanti dei 5 registri: Prof.ssa Maria Trojano per il Registro Italiano SM; Prof. Helmut Butzkueven per MSBase; Prof. Michel Clanet per l'OFSEP (Francia); Dr.ssa Melinda Magyari per il Registro Danese ed il Prof Jan Hillert (coordinatore dello sterring committee) per il registro SvedeseSMSReg.
E' stato inoltre costituito un data management sub-committee, che avrà la responsabilità di gestire la fase di condivisione dei dati confluenti dai 5 registri e di analizzare i dati. Questo gruppo di lavoro è coordinato da Pietro Iaffaldano (Registro Italiano SM) ed costituito dai data manager di ciascun registro: Tim Spelman (MSBase); Nils Koch-Henriksen (Registro Danese); Leszek.Stawiarz (Registro Svedese); Roman Casey (OFSEP). Sono stati elaborati 3 progetti di ricerca, utili soprattutto a testare le possibilità del progetto globale: Nello specifico i progetti sono i seguenti:
- Very Long term effectiveness of DMDs in multiple sclerosis - Proposto e coordinato dalla Prof.ssa Maria Trojano;
Scopo:
- Valutare l'impatto del trattamento a lungo termine dei farmaci DMDs sulla progressione clinica dei pazienti con SM recidevante-remittente.
- Efficacy of immunomodulatory therapy in progressive multiple sclerosis - Proposto e coordinato dal Prof. Helmut Butzkueven;
Scopo:
- Valutare l'efficacia delle terapie immunomodulanti sulle forme progressive di SM.
- Comparison of discontinuation frequencies of disease modifying drugs in multiple sclerosis – which, where and when - Proposto e coordinato dal Prof. Jan Hillert;
Scopo:
- Valutazione comparativa delle cause del rate di discontinuazione e delle cause di interruzione dei diversi trattamenti DMDs, e nelle diverse aree geografiche.
Data inizio
Data fine
31/12/2021
CENTRI PARTECIPANTI
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RISULTATI OTTENUTI
Tratto da Compendio 2023
Premesse e obiettivi Nel 2013, cinque registri SM (registro SM Italiano - precedentemente noto come rete iMEDweb, SMSReg Svedese, MSBase con sede in Australia, OFSEP della Francia e il registro MS Danese) hanno iniziato a valutare il potenziale, l'utilità e i potenziali percorsi di collaborazione e/o messa in comune dei dati per la ricerca sulla diagnosi, epidemiologia e trattamento della SM – Big MS Data Network (BMSD). Tra il 2014 e il 2015 è stata condotta una fase di fattibilità, composta da queste fasi: descrizione dei registri; confronto dei registri in termini di struttura di governance, strumenti di raccolta dati e sistemi di archiviazione dati, disponibilità di variabili chiave per la ricerca sulla SM. La governance della rete BMSD è composta da: un comitato direttivo composto dai principal investigator di ciascun registro; un sottocomitato di gestione dei dati composto dagli analisti dei dati coinvolti nella gestione dei dati di ciascun registro; un comitato di analisi statistica composto da statistici e dai project leader dei progetti di ricerca. Al termine della fase di fattibilità è stato deciso di avviare tre progetti dimostrativi al fine di testare la capacità di mettere in comune dati provenienti da fonti diverse, lavorando anche sull'armonizzazione della struttura dei dati, della definizione degli outcome e sull'analisi dei dati. Questi i titoli dei progetti insieme al registro che ha condotto l’analisi: Efficacia a lunghissimo termine dei DMT nella SM - Registro Italiano SM; Frequenza di interruzione dei DMT - Registro MS Svedese; Efficacia dei DMT nella SM progressiva – MSBase.
Risultati Di seguito sono riportati gli obiettivi ei principali risultati ottenuti da questi progetti. 1. Efficacia a lunghissimo termine dei DMT nella SM - Registro Italiano SM: Lo scopo era valutare l'impatto dell'intervallo di tempo dall'esordio della malattia all’avvio del primo DMT sull'effetto del trattamento sull'accumulo di disabilità a lungo termine. Sono stati valutati quattro outcome: peggioramento della disabilità confermata a 3 e 12 mesi e assegnazione di EDSS 4.0 o EDSS 6.0 irreversibili. Nella prima fase della nostra analisi, sono stati utilizzati quattro modelli di regressione di Cox per stimare il rischio di raggiungere ciascuno dei 4 outcome. Il tempo dall'esordio della malattia al primo DMT è stato incluso come quintili e il primo quintile è stato incluso come classe di riferimento. Nella seconda fase di questa analisi, è stata utilizzata la tecnica del propensity score (PS) per effettuare confronti a coppie tra i pazienti raggruppati in base al tempo dall'insorgenza della malattia al primo DMT. La coorte finale ottenuta applicando i criteri di inclusione era composta da 11.871 pazienti con SMRR. Un evento di peggioramento della disabilità confermato a 3 e 12 mesi e punteggi EDSS irreversibili di 4,0 e 6,0 sono stati raggiunti rispettivamente da 7.062 (59,5%), 4.138 (34,9%), 3.209 (31,1%) e 1.909 (16,5%) pazienti. Il rischio di raggiungere tutti gli esiti della disabilità era significativamente più basso (p<0,0004) per il gruppo di pazienti del 1° quintile. Questi dati rappresentano la più grande coorte di RRMS con il follow-up più lungo mai analizzato per determinare l'efficacia a lungo termine dell'inizio precoce dei DMT. I nostri risultati indicano che il momento ottimale per iniziare un DMT nella SM per prevenire l'accumulo di disabilità a lungo termine è entro 12 mesi dall'esordio della malattia. 2. Frequenze di interruzione dei DMT - Registro Svedese SM: l'obiettivo di questo studio era descrivere i pattern di interruzione dei DMT. Sono state raccolte informazioni su 269.822 episodi di trattamento in 110.326 pazienti, dal 1997 al 2016. L'interruzione del trattamento è stata definita come la fine della DMT registrata dal medico per qualsiasi motivo e includeva interruzioni del trattamento, passaggio a DMT alternativi e interruzioni a lungo termine o permanenti. L'incidenza dell'interruzione della DMT durante l'intero periodo di osservazione era più bassa nei pazienti che ricevevano fingolimod (19,7 per 100 anni-persona (PY) di trattamento; IC 95% 19,2–20,1), seguito da natalizumab (22,6/100 PY; IC 95% 22,2–23,0 ) e IFNb (23,3/100 PY; IC 95% 23,2–23,5). Delle 184.013 interruzioni DMT osservate, 159.309 (86,6%) sono state seguite dal passaggio ad un DMT alternativo entro 6 mesi. I motivi della sospensione dei DMT sono rimasti per lo più stabili nel tempo con un leggero aumento negli ultimi anni, con la disponibilità di più DMT. I risultati suggeriscono che l'interruzione di MS DMT è principalmente dovuta alle proprietà DMT e, in misura minore, alla gestione del rischio clinico. 3. Efficacia dei DMT nella SM progressiva – MSBase: l'obiettivo era identificare sottogruppi di pazienti SPMS con traiettorie longitudinali di EDSS simili nel tempo. I punteggi EDSS longitudinali sono stati analizzati da un modello denominato latent class mixed model (LCMM), utilizzando una funzione non lineare del tempo dalla prima visita EDSS con un valore EDSS da 3 a 4. Un totale di 3613 SPMS è stato analizzato. LCMM ha rilevato 3 diversi sottogruppi di pazienti con una traiettoria di disabilità lieve, moderata e grave. Il tempo mediano per EDSS 6 è stato di 12,2, 5 e 1,7 anni, rispettivamente per i 3 gruppi. I pazienti con il decorso del tempo di disabilità "grave" erano più giovani (p<0,001) e con una durata della malattia più breve al basale (p<0,001). Questi risultati indicano che per il trattamento della SPMS e nella progettazione di studi clinici futuri l'esistenza di classi eterogenee di pazienti potrebbe avere importanti implicazioni.
Conclusioni In conclusione, i risultati ottenuti dalla rete BMSD forniscono prove che la condivisione dei dati tra i registri SM è fattibile e può fornire una potenza statistica sufficiente per rilevare l'impatto del trattamento sugli esiti della disabilità a lungo termine e per selezionare specifiche sottopopolazioni che potrebbero aver bisogno di un approccio terapeutico più personalizzato.
PUBBLICAZIONI
Iaffaldano P, Lucisano G, Butzkueven H, Hillert J, Hyde R, Koch-Henriksen N, Magyari M, Pellegrini F, Spelman T, Sørensen PS, Vukusic S, Trojano M. Early treatment delays long-term disability accrual in RRMS: Results from the BMSD network. Mult Scler. 2021 Sep;27(10):1543-1555. doi: 10.1177/13524585211010128.
Hillert J, Magyari M, Soelberg Sørensen P, Butzkueven H, Van Der Welt A, Vukusic S, Trojano M, Iaffaldano P, Pellegrini F, Hyde R, Stawiarz L, Manouchehrinia A, Spelman T. Treatment Switching and Discontinuation Over 20 Years in the Big Multiple Sclerosis Data Network. Front Neurol. 2021 Mar 17;12:647811. doi: 10.3389/fneur.2021.647811.
Signori A, et al. Big MS Data Network. Heterogeneity on long-term disability trajectories in patients with secondary progressive MS: a latent class analysis from Big MS Data network. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Sep 28:jnnp-2022-329987. doi: 10.1136/jnnp-2022-329987.
Fondazione Italiana Sclerosi Multipla – FISM – Ente del Terzo Settore/ETS e, in forma abbreviata, FISM ETS. Iscrizione al RUNTS Rep. N° 89695 - Fondazione con Riconoscimento di Personalità Giuridica - C.F. 95051730109
Big Multiple Sclerosis Data (BMSD) network
Il progetto denominato BMSD network è una collaborazione avviata nel 2014 tra la rete dei centri SM Italiani, denominata iMedWeb network, successivamente confluita in toto nel Registro SM Italiano, 3 registri SM Europei (i registri Svedese, Danese e Francese) e la rete internazionale MSBase. Obiettivo principale di questa collaborazione è quello di cercare di risolvere questioni chiave nella ricerca sulla SM e nella gestione del paziente attraverso la condivisione di dati su larga scala. Nella fase iniziale del progetto, avviata nel 2014 e conclusasi nel primo trimestre del 2015, è stata verificata la fattibilità tecnica dello stesso. E' stato nominato uno steering committee del progetto costituito dai rappresentanti dei 5 registri: Prof.ssa Maria Trojano per il Registro Italiano SM; Prof. Helmut Butzkueven per MSBase; Prof. Michel Clanet per l'OFSEP (Francia); Dr.ssa Melinda Magyari per il Registro Danese ed il Prof Jan Hillert (coordinatore dello sterring committee) per il registro SvedeseSMSReg.
E' stato inoltre costituito un data management sub-committee, che avrà la responsabilità di gestire la fase di condivisione dei dati confluenti dai 5 registri e di analizzare i dati. Questo gruppo di lavoro è coordinato da Pietro Iaffaldano (Registro Italiano SM) ed costituito dai data manager di ciascun registro: Tim Spelman (MSBase); Nils Koch-Henriksen (Registro Danese); Leszek.Stawiarz (Registro Svedese); Roman Casey (OFSEP). Sono stati elaborati 3 progetti di ricerca, utili soprattutto a testare le possibilità del progetto globale: Nello specifico i progetti sono i seguenti:
- Very Long term effectiveness of DMDs in multiple sclerosis - Proposto e coordinato dalla Prof.ssa Maria Trojano;
Scopo:
- Valutare l'impatto del trattamento a lungo termine dei farmaci DMDs sulla progressione clinica dei pazienti con SM recidevante-remittente.
- Efficacy of immunomodulatory therapy in progressive multiple sclerosis - Proposto e coordinato dal Prof. Helmut Butzkueven;
Scopo:
- Valutare l'efficacia delle terapie immunomodulanti sulle forme progressive di SM.
- Comparison of discontinuation frequencies of disease modifying drugs in multiple sclerosis – which, where and when - Proposto e coordinato dal Prof. Jan Hillert;
Scopo:
- Valutazione comparativa delle cause del rate di discontinuazione e delle cause di interruzione dei diversi trattamenti DMDs, e nelle diverse aree geografiche.
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Tratto da Compendio 2023
Premesse e obiettivi
Nel 2013, cinque registri SM (registro SM Italiano - precedentemente noto come rete iMEDweb, SMSReg Svedese, MSBase con sede in Australia, OFSEP della Francia e il registro MS Danese) hanno iniziato a valutare il potenziale, l'utilità e i potenziali percorsi di collaborazione e/o messa in comune dei dati per la ricerca sulla diagnosi, epidemiologia e trattamento della SM – Big MS Data Network (BMSD). Tra il 2014 e il 2015 è stata condotta una fase di fattibilità, composta da queste fasi: descrizione dei registri; confronto dei registri in termini di struttura di governance, strumenti di raccolta dati e sistemi di archiviazione dati, disponibilità di variabili chiave per la ricerca sulla SM.
La governance della rete BMSD è composta da: un comitato direttivo composto dai principal investigator di ciascun registro; un sottocomitato di gestione dei dati composto dagli analisti dei dati coinvolti nella gestione dei dati di ciascun registro; un comitato di analisi statistica composto da statistici e dai project leader dei progetti di ricerca.
Al termine della fase di fattibilità è stato deciso di avviare tre progetti dimostrativi al fine di testare la capacità di mettere in comune dati provenienti da fonti diverse, lavorando anche sull'armonizzazione della struttura dei dati, della definizione degli outcome e sull'analisi dei dati.
Questi i titoli dei progetti insieme al registro che ha condotto l’analisi: Efficacia a lunghissimo termine dei DMT nella SM - Registro Italiano SM; Frequenza di interruzione dei DMT - Registro MS Svedese; Efficacia dei DMT nella SM progressiva – MSBase.
Risultati
Di seguito sono riportati gli obiettivi ei principali risultati ottenuti da questi progetti.
1. Efficacia a lunghissimo termine dei DMT nella SM - Registro Italiano SM: Lo scopo era valutare l'impatto dell'intervallo di tempo dall'esordio della malattia all’avvio del primo DMT sull'effetto del trattamento sull'accumulo di disabilità a lungo termine.
Sono stati valutati quattro outcome: peggioramento della disabilità confermata a 3 e 12 mesi e assegnazione di EDSS 4.0 o EDSS 6.0 irreversibili.
Nella prima fase della nostra analisi, sono stati utilizzati quattro modelli di regressione di Cox per stimare il rischio di raggiungere ciascuno dei 4 outcome. Il tempo dall'esordio della malattia al primo DMT è stato incluso come quintili e il primo quintile è stato incluso come classe di riferimento.
Nella seconda fase di questa analisi, è stata utilizzata la tecnica del propensity score (PS) per effettuare confronti a coppie tra i pazienti raggruppati in base al tempo dall'insorgenza della malattia al primo DMT.
La coorte finale ottenuta applicando i criteri di inclusione era composta da 11.871 pazienti con SMRR.
Un evento di peggioramento della disabilità confermato a 3 e 12 mesi e punteggi EDSS irreversibili di 4,0 e 6,0 sono stati raggiunti rispettivamente da 7.062 (59,5%), 4.138 (34,9%), 3.209 (31,1%) e 1.909 (16,5%) pazienti.
Il rischio di raggiungere tutti gli esiti della disabilità era significativamente più basso (p<0,0004) per il gruppo di pazienti del 1° quintile. Questi dati rappresentano la più grande coorte di RRMS con il follow-up più lungo mai analizzato per determinare l'efficacia a lungo termine dell'inizio precoce dei DMT. I nostri risultati indicano che il momento ottimale per iniziare un DMT nella SM per prevenire l'accumulo di disabilità a lungo termine è entro 12 mesi dall'esordio della malattia.
2. Frequenze di interruzione dei DMT - Registro Svedese SM: l'obiettivo di questo studio era descrivere i pattern di interruzione dei DMT. Sono state raccolte informazioni su 269.822 episodi di trattamento in 110.326 pazienti, dal 1997 al 2016. L'interruzione del trattamento è stata definita come la fine della DMT registrata dal medico per qualsiasi motivo e includeva interruzioni del trattamento, passaggio a DMT alternativi e interruzioni a lungo termine o permanenti. L'incidenza dell'interruzione della DMT durante l'intero periodo di osservazione era più bassa nei pazienti che ricevevano fingolimod (19,7 per 100 anni-persona (PY) di trattamento; IC 95% 19,2–20,1), seguito da natalizumab (22,6/100 PY; IC 95% 22,2–23,0 ) e IFNb (23,3/100 PY; IC 95% 23,2–23,5). Delle 184.013 interruzioni DMT osservate, 159.309 (86,6%) sono state seguite dal passaggio ad un DMT alternativo entro 6 mesi. I motivi della sospensione dei DMT sono rimasti per lo più stabili nel tempo con un leggero aumento negli ultimi anni, con la disponibilità di più DMT. I risultati suggeriscono che l'interruzione di MS DMT è principalmente dovuta alle proprietà DMT e, in misura minore, alla gestione del rischio clinico.
3. Efficacia dei DMT nella SM progressiva – MSBase: l'obiettivo era identificare sottogruppi di pazienti SPMS con traiettorie longitudinali di EDSS simili nel tempo. I punteggi EDSS longitudinali sono stati analizzati da un modello denominato latent class mixed model (LCMM), utilizzando una funzione non lineare del tempo dalla prima visita EDSS con un valore EDSS da 3 a 4.
Un totale di 3613 SPMS è stato analizzato. LCMM ha rilevato 3 diversi sottogruppi di pazienti con una traiettoria di disabilità lieve, moderata e grave. Il tempo mediano per EDSS 6 è stato di 12,2, 5 e 1,7 anni, rispettivamente per i 3 gruppi. I pazienti con il decorso del tempo di disabilità "grave" erano più giovani (p<0,001) e con una durata della malattia più breve al basale (p<0,001). Questi risultati indicano che per il trattamento della SPMS e nella progettazione di studi clinici futuri l'esistenza di classi eterogenee di pazienti potrebbe avere importanti implicazioni.
Conclusioni
In conclusione, i risultati ottenuti dalla rete BMSD forniscono prove che la condivisione dei dati tra i registri SM è fattibile e può fornire una potenza statistica sufficiente per rilevare l'impatto del trattamento sugli esiti della disabilità a lungo termine e per selezionare specifiche sottopopolazioni che potrebbero aver bisogno di un approccio terapeutico più personalizzato.
Iaffaldano P, Lucisano G, Butzkueven H, Hillert J, Hyde R, Koch-Henriksen N, Magyari M, Pellegrini F, Spelman T, Sørensen PS, Vukusic S, Trojano M. Early treatment delays long-term disability accrual in RRMS: Results from the BMSD network. Mult Scler. 2021 Sep;27(10):1543-1555. doi: 10.1177/13524585211010128.
Hillert J, Magyari M, Soelberg Sørensen P, Butzkueven H, Van Der Welt A, Vukusic S, Trojano M, Iaffaldano P, Pellegrini F, Hyde R, Stawiarz L, Manouchehrinia A, Spelman T. Treatment Switching and Discontinuation Over 20 Years in the Big Multiple Sclerosis Data Network. Front Neurol. 2021 Mar 17;12:647811. doi: 10.3389/fneur.2021.647811.
Signori A, et al. Big MS Data Network. Heterogeneity on long-term disability trajectories in patients with secondary progressive MS: a latent class analysis from Big MS Data network. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Sep 28:jnnp-2022-329987. doi: 10.1136/jnnp-2022-329987.