Assessing Efficacy and Safety of treatments in progressive Multiple Sclerosis

Il trattamento delle forme di SM Progressiva (PMS) rappresenta un aspetto controverso nella letteratura e poco studiato nei RCTs. Le linee guida ECTRIMS/EAN hanno posto chiare raccomandazioni per quanto riguarda il trattamento con DMDs nelle forme RR, nelle CIS e, solo come raccomandazione debole, nelle forme Secondariamente e Primariamente Progressive (SPMS, PPMS). Diversamente, le linee guida nord-Americane danno indicazione a considerare la sospensione dei DMDs dopo lo shift alla fase secondariamente progressiva. La mancanza di dati Evidence-Based in questo campo ha molteplici possibili spiegazioni: la rarità delle forme PP, la mancanza di farmaci con meccanismo d’azione che sia efficacie contro la patogenesi e la neurodegenerazione delle forme progressive, la mancanza di misure di outcome sensibili e ben validate che identifichino la progressione di malattia; la diagnosi di progressione stessa che rimane clinica e confermata solo retrospettivamente. Allo stesso tempo, sono estremamente limitati anche i dati disponibili riguardo la sicurezza e tollerabilità dei DMDs nelle forme progressive. Questo aspetto assume grande rilievo in considerazione del fatto che i soggetti con PMS appartengono generalmente a fasce di età più avanzate, sono a maggior rischio di comorbidità e molti raggiungono lo stadio di SMSP dopo diversi anni di immunoterapia.
Nella pratica clinica una certa proporzione di pazienti con PMS sono trattati con DMDs di prima e seconda linea, cosicché è possibile trarre informazioni dagli studi di real life basati sui pazienti inclusi nei Registri SM.
Obbiettivi. Fornire dati di efficacia e sicurezza dei DMDs in pazienti con PMS trattati nella pratica clinica, confrontati con pazienti con PMS non trattati. Obiettivi secondari sono il confronto tra le forme di PMS attiva e non attiva e tra i farmaci di prima e seconda linea.
Metodi. Studio multicentrico, retrospettivo, condotto su dati acquisiti prospetticamente. I pazienti verranno suddivisi in 3 braccia di trattamento a seconda della terapia assunta durante la fase progressiva della malattia (PP o SP): 1) Pazienti in terapia con DMDs di prima linea 2) Pazienti in terapia con DMDs di II linea 3) Pazienti che non assumono DMDs (identificati come gruppo di riferimento o controllo). In ogni gruppo saranno distinti i pazienti con forma attiva e non-attiva (clinicamente e sulla base della RM) secondo i criteri pubblicati da Lublin e Reingold. Per ridurre il rischio di bias derivante dalla mancata randomizzazione i pazienti verranno sottoposti a matching usando il propensity-score sulla base di durata di malattia, sesso, età, punteggio EDSS e terapie precedenti.
Endpoint di efficacia: tasso annualizzato di ricadute, Progression Index, tempo alla progressione dell’EDSS confermato a 3 mesi, tempo alla sospensione della terapia per mancata risposta. Endpoint di sicurezza saranno la frequenza e la severità degli eventi avversi e il tempo alla sospensione della terapia per eventi avversi.

- Lorenzo Razzolini, medico specialista in Neurologia. Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health, University of Florence, Florence, Italy. lorenzo.razzolini@alice.it;
- Luisa Pastò medico specialista in Neurologia. Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health, University of Florence, Florence, Italy. luisapasto@gmail.com;
- Mattia Fonderico, medico specializzando. Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health, University of Florence, Florence, Italy. mattia.fonderico@unifi.it

Tratto da Compendio 2021

Premesse e obiettivi
Ad eccezione di Ocrelizumab, i precedenti trial clinici randomizzati controllati di fase III non hanno riscontrato benefici dall’uso di farmaci modificanti il decorso di malattia (DMTs) nei pazienti affetti dalla sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP). Anche gli studi del “mondo reale” (cosiddetti di “real world”) sono giunti alla medesima conclusione, non trovando alcuna sostanziale differenza tra pazienti primariamente progressivi trattati e non trattati. Tuttavia, alcuni recenti studi hanno evidenziato che una sostenuta esposizione ai farmaci DMTs, soprattutto se questi sono somministrati in età precoce ed in pazienti con attività infiammatoria, può esercitare un ruolo protettivo riducendo il rischio di raggiungere gradi elevati di disabilità.
I risultati dei trial clinici sono infatti difficilmente generalizzabili alla popolazione in toto e studiano l’effetto terapeutico per una finestra temporale che raramente va oltre i due anni di studio. Inoltre, variabili come la durata dell’esposizione al DMT o il ritardo all’inizio del trattamento non sono prese in considerazione nel setting del trial ma possono essere determinanti nella pratica clinica reale. In assenza di farmaci precedentemente autorizzati nelle forme SMPP, i DMTs sono stati utilizzati off-label e, studi basati su registri nazionali ed internazionali rappresentano una fonte preziosa di informazioni per valutarne sicurezza ed efficacia.
Utilizzando i dati raccolti nel Registro Italiano di Sclerosi Multipla abbiamo ipotizzato che, tra i pazienti affetti da forma SMPP, coloro che avevano una malattia attiva al basale o che avevano avuto ricadute cliniche sovrapposte durante il decorso di malattia, potessero beneficiare dei farmaci DMTs. Inoltre, al fine di meglio comprendere l’eventuale effetto terapeutico, abbiamo valutato il tipo di DMT, il tempo all’inizio del trattamento e la durata dell’esposizione al farmaco. Abbiamo utilizzato come outcome il tempo al raggiungimento dell’EDSS 7.0, ovvero un grado di disabilità che costringe il paziente all’utilizzo della sedia a rotelle anche per brevi spostamenti.

Risultati
Abbiamo estratto dal Registro Italiano di Sclerosi Multipla pazienti affetti da SMPP con almeno tre valutazioni dell’Expanded Disability Status Scale (EDSS) ed almeno tre anni di follow-up. Il basale dello studio è stato definito come la data di inizio del trattamento, per coloro che avevano assunto il farmaco, la data del primo EDSS, per coloro che invece non avevano mai assunto alcun farmaco DMT.
Abbiamo incluso 1.139 pazienti, di cui 629 (55%) femmine con un’età media, al basale di 48.3 ± 11.1 anni ed un livello medio di EDSS di 4.1 ± 1.8. Settecento quarantasei (65%) pazienti avevano ricevuto un DMT durante il follow-up. Dopo una media di 11.8 (± 6.3) anni, 438 (38%) pazienti avevano raggiunto l’EDSS 7.0.
Nell’analisi multivariata di Cox, l’utilizzo dei DMT, analizzato come variabile dicotomica, non ha modificato significativamente il rischio di raggiungere l’EDSS 7.0 (aHR = 1.09, 95% CI 0.88-1.36, p = 0.417). Tuttavia, nei pazienti che avevano esperito ricadute superimposte al decorso primariamente progressivo, l’esposizione ad un farmaco DMT riduceva sensibilmente il rischio di rimanere costretti alla sedia a rotelle (aHR = 0.61, 95% CI 0.42-0.87, p =0.007). Questo studio ha inoltre suggerito che, tra i “buoni rispondenti” alla terapia con DMT, coloro che avevano assunto il farmaco per più a lungo e coloro che avevano assunto il farmaco più precocemente avevano ottenuto il beneficio maggiore (aHR = 0.45, 95% CI 0.29-0.71, p = 0,001). La validità di questi risultati è stata confermata anche dopo aver accoppiato i pazienti sulla base della loro propensione a ricevere o non ricevere il farmaco (propensity score matching).

Conclusioni
I risultati di questo studio suggeriscono che l’attività infiammatoria di malattia rappresenti una componente modificabile che contribuisce a determinare la disabilità a lungo termine, anche nei pazienti affetti dal fenotipo primariamente progressivo. Inoltre, grazie a questo studio è possibile ipotizzare che tanto più precoce e continuo è il trattamento con farmaci DMTs, tanto maggiore è il beneficio del paziente nel lungo periodo. Saranno necessari ulteriori studi per meglio comprendere il beneficio del trattamento e per meglio informare futuri trial clinici che abbiano quale obbiettivo primario la riduzione della progressione della disabilità.

Fonderico M. “Disease modifying treatment may delay time to wheelchair in primary progressive multiple sclerosis: a real-life cohort”. 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS MEETING, 11th September 2020.

Fonderico M. “Disease modifying treatment may delay time to wheelchair in primary progressive multiple sclerosis: a real-life cohort”. 51° National Congress of Italian Society of Neurology, Milan, 28-30th November 2020

Portaccio E, Fonderico M, Iaffaldano P, Pastò L, Razzolini L, Bellinvia A, De Luca G, Ragonese P, Patti F, Brescia Morra V, Cocco E, Sola P, Inglese M, Lus G, Pozzilli C, Maimone D, Lugaresi A, Gazzola P, Comi G, Pesci I, Spitaleri D, Rezzonico M, Vianello M, Avolio C, Logullo FO, Granella F, Salvetti M, Zaffaroni M, Lucisano G, Filippi M, Trojano M, Amato MP; Italian Multiple Sclerosis Register Centers Group. Disease-Modifying Treatments and Time to Loss of Ambulatory Function in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2022 Sep 1;79(9):869-878. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1929. PMID: 35877104 Clinical Trial.