INTEREST. Verso la definizione di sclerosi multipla secondariamente progressiva: uno studio del Registro Italiano SM

La distinzione tra SM recidivante-remittente (RR) e fenotipi progressivi rimane una sfida critica per il neurologo nella pratica clinica reale: attualmente non ci sono parametri specifici o biomarcatori validati per superare il dubbio diagnostico, che rimane affidato all'esperienza clinica. Infatti, nella pratica clinica la SM secondaria progressiva (SP) è tipicamente confermata retrospettivamente, a seguito di una storia di progressivo peggioramento dell'EDSS, dopo un decorso iniziale recidivante, secondo la definizione di Lublin (Lublin F et al.1996, 2014).
La mancanza di una definizione universalmente accettata e la difficoltà nel distinguere SMRR e SMSP come entità separate complicano la gestione di una patologia già complessa. Recentemente, alcuni studi hanno proposto una definizione oggettiva di SMSP (Lorscheider J et al. Brain 2016). Lo studio EXPAND, uno studio multicentrico volto a indagare l'efficacia e la sicurezza di Siponimod in pazienti con SPMS, ha delineato una diversa definizione di SP.
L'obiettivo primario di questo studio è confrontare, in termini di prestazioni diagnostiche, due definizioni data-driven, quella basata su una versione modificata dell'algoritmo di Lorscheider (Iaffaldano P et al. MSJ 2020) (DDA) e quella basata sui criteri di inclusione EXPAND, con la “definizione del neurologo” (ND), attualmente considerato il gold standard nella pratica clinica. Lo scopo dello studio è anche quello di delineare meglio le caratteristiche epidemiologiche e cliniche delle forme progressive: incidenza e prevalenza annuale, strategie di trattamento, esito e storia naturale.

Giuseppe Lucisano, Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology (CORESEARCH), Pescara; Dipartimento di scienze mediche di base, Neuroscienze ed organi di senso, Università degli Studi di Bari, Bari
Massimo Filippi, Giancarlo Comi, Francesca Sangalli, Dipartimento di Neurologia, Centro SM, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano
Marco Onofrj, Giovanna De Luca, Clinica Neurologica, Università G. D'Annunzio, Policlinico SS Annunziata Chieti.
Francesco Patti, Clara Grazia Chisari, Centro SM, Azienda Ospedaliera-Universitaria, Policlinico Vittorio Emanuele, Università degli Studi di Catania, Catania
Vincenzo Brescia Morra, Antonio Carotenuto, Centro di Cura e Ricerca Clinica per la SM; Dipartimento di Neuroscienze (NSRO), Università Federico II, Napoli
Mauro Zaffaroni, Damiano Baroncini, Centro SM di Gallarate, ASST della Valle Olona, Gallarate (VA)
Carlo Pozzilli, Centro SM, Ospedale S. Andrea, Sapienza Università di Roma, Roma
Eleonora Cocco, Dipartimento di Scienze Mediche e Salute Pubblica, Università di Cagliari, Centro SM, Cagliari
Patrizia Sola, Dipartimento di Neuroscienze, Unità di Neurologia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Nuovo Ospedale Civile S. Agostino/Estense, Modena
Giuseppe Salemi, Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica Avanzata, Università degli Studi di Palermo, Palermo
Matilde Inglese, Dipartimento Di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica E Scienze Materno-Infantili (DINOGMI), Università degli Studi di Genova, Ospedale Policlinico San Martino, IRCCS, Genova
Roberto Bergamaschi, IRCCS Fondazione Mondino, Pavia
Simonetta Galgani, Centro SM, Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini, Roma
Maria Pia Amato, Dipartimento NEUROFARBA, Università degli Studi di Firenze, Firenze
Antonella Conte, Dipartimento di Neuroscienze Umane, Sapienza Università di Roma, Roma; IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo (INM) Neuromed, Pozzilli
Marco Salvetti, CENTERS Centro Neurologico Terapie Sperimentali - Sapienza Università Di Roma, Azienda Ospedaliera S. Andrea, Roma
Giacomo Lus, Centro SM, II Divisione di Neurologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli, Napoli
Ciro Florio, Centro regionale SM, Ospedale A. Cardarelli, Napoli
Rocco Totaro, Centro Malattie Demielinizzanti - Clinica Neurologica, Ospedale San Salvatore - L'Aquila
Marika Vianello, O.U. Neurologia, Ospedale "Ca' Foncello", Unità SM, Treviso
Franco Granella, Unità di Neuroscienze, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Parma, Parma
Elisabetta Ferraro, Centro SM, PO San Filippo Neri, ASL Roma 1, Roma
Umberto Aguglia, Ambulatorio Sclerosi Multipla - Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli, Reggio Calabria
Maurizia Gatto, Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale Generale Regionale F. Miulli, Acquaviva delle Fonti (BARI)
Delia Colombo, Mihaela Nica, Novartis Italia

Tratto da Compendio 2021

Premesse e obiettivi
La distinzione tra SM recidivante-remittente (RR) e fenotipi progressivi rimane una sfida critica per il neurologo nella pratica clinica reale: attualmente non ci sono parametri specifici o biomarcatori validati per superare il dubbio diagnostico, che rimane affidato all'esperienza clinica. Infatti, nella pratica clinica la SM secondaria progressiva (SP) è tipicamente confermata retrospettivamente, a seguito di una storia di progressivo peggioramento dell'EDSS, dopo un decorso iniziale recidivante, secondo la definizione di Lublin (Lublin F et al.1996, 2014).
La mancanza di una definizione universalmente accettata e la difficoltà nel distinguere SMRR e SMSP come entità separate complicano la gestione di una patologia già complessa. Recentemente, alcuni studi hanno proposto una definizione oggettiva di SMSP (Lorscheider J et al. Brain 2016). Lo studio EXPAND, uno studio multicentrico volto a indagare l'efficacia e la sicurezza di Siponimod in pazienti con SPMS, ha delineato una diversa definizione di SP.
L'obiettivo primario di questo studio è confrontare, in termini di prestazioni diagnostiche, due definizioni data-driven, quella basata su una versione modificata dell'algoritmo di Lorscheider (Iaffaldano P et al. MSJ 2020) (DDA) e quella basata sui criteri di inclusione EXPAND, con la “definizione del neurologo” (ND), attualmente considerato il gold standard nella pratica clinica. Lo scopo dello studio è anche quello di delineare meglio le caratteristiche epidemiologiche e cliniche delle forme progressive: incidenza e prevalenza annuale, strategie di trattamento, esito e storia naturale.

Risultati
Lo studio longitudinale retrospettivo è stato condotto utilizzando i dati clinici del Registro Italiano della SM. I pazienti con SMRR con un follow-up ≥5 anni, con un'età attuale ≥18 anni e con ≥3 punteggi EDSS registrati sono stati selezionati dal Registro Italiano SM. L'incidenza annuale di conversione SPMS è stata riportata come numero di pazienti che convertono a SP ogni 100 pazienti/anno. Sono state utilizzate tre diverse definizioni di SPMS. Le definizioni data-driven basata sull'algoritmo di Lorscheider (DDA) e sui criteri di inclusione dello studio EXPAND sono state validate, utilizzando l'ND come gold standard, in termini di calibrazione, discriminazione e bontà di adattamento calcolando sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV), valore predittivo negativo (NPV), il criterio informativo di Akaike (AIC), l'area sotto la curva (AUC).
La calibrazione complessiva delle definizioni data-driven è stata valutata dal test della pendenza di calibrazione. La coorte finale era composta da 10240 pazienti con SMRR. Secondo la ND 880 (8,59%) pazienti sono stati classificati come SMSP.
Applicando la definizione DDA di transizione a SP 1806 (17,64%) pazienti sono stati classificati come SP, mentre 1134 (11,07%) pazienti sono stati classificati come SMSP utilizzando la definizione EXPAND. Il tasso annuale di conversione a SMSP durante il follow-up è stato di 0,74 ogni 100 pazienti/anno sulla base della ND, 1,57 ogni 100 pazienti/anno utilizzando la DDA e 0,94 ogni 100 pazienti/anno applicando la definizione EXPAND. Nella nostra coorte, il tempo mediano per la conversione alla forma SP è stato 10 anni, secondo tutte le definizioni. La definizione EXPAND identifica i pazienti con SMSP con la più alta età di conversione, con meno recidive nel periodo pre-conversione e con bassa attività di malattia post-conversione a SP, portando a una diagnosi successiva della fase progressiva della malattia rispetto alla ND e la definizione DDA. Ciò è evidenziato anche dalla percentuale di pazienti trattati con DMT, che è inferiore in questo sottogruppo di pazienti identificato dalla definizione EXPAND rispetto ai sottogruppi identificati dalla definizione ND e DDA. Il numero totale di pazienti identificati come SP sia dalla definizione basata sui dati che dal giudizio del neurologo era 1569, mentre 604 pazienti sono stati identificati come SP sia applicando i criteri di inclusione dello studio EXPAND sia la ND. Entrambe le definizioni data-driven erano ben calibrate, con un valore p del test della pendenza di calibrazione superiore a 0,05 (DDA=0,55; EXPAND=0,57). L'AIC (DDA=4301; EXPAND=5510) e il quadrato R (DDA=0,15 vs EXPAND=0,05), erano a favore del DDA, che ha mostrato un maggiore potere di discriminazione (AUC: 0,83 vs 0,65) ed è stato associata a una maggiore sensibilità (77,1% vs 38,0%). Entrambe le definizioni hanno mostrato una specificità simile (88,0% vs 91,5%). Il PPV e il NPV erano entrambi più alti utilizzando la DDA rispetto a quelli ottenuti dalla definizione EXPAND (37,5% vs 29,5%; 97,6% vs 94,0%, rispettivamente). Rispetto al gold standard (ND), la definizione data-driven basata sui criteri EXPAND mostra una bassa sensibilità (38%), a causa dell'esclusione di eventi di peggioramento dell'EDSS legati alle ricadute. Tuttavia, questi criteri restrittivi consentono di raggiungere alti livelli di specificità, con un basso rischio di identificare pazienti SP che sono ancora nella fase RR della malattia.
Entrambi i criteri non sono in grado di raggiungere livelli di sensibilità e specificità tali da indurli a considerarli un valido sostituto al giudizio del neurologo: non abbiamo trovato una metodica che possa essere individuata come un possibile nuovo gold standard. Tuttavia, tra i due algoritmi, quello più vicino alla definizione di SP giudicata dal clinico è quello del DDA, con una sensibilità del 77,1%.

Conclusioni
In conclusione, è necessaria una definizione accurata della transizione a SP per un trattamento tempestivo ed efficace dei pazienti con SMSP. I dati del mondo reale del Registro Italiano SM suggeriscono che le definizioni data-driven avevano una maggiore capacità di catturare la transizione a SMSP rispetto alla definizione del neurologo. Inoltre, i nostri risultati indicano che l'accuratezza globale della DDA sembra essere superiore a quella di una definizione basata sui criteri di inclusione dello studio EXPAND.

How to define Secondary Progressive Multiple Sclerosis using different data driven definitions: A validation study from the Italian MS Register. Oral presentation at 51° SIN Congress, Milano 2020
Towards a validated Secondary Progressive Multiple Sclerosis definition: A study from the Italian MS Register. Poster presentation at the 8th JOINT ACTRIMS-ECTRIMS Congress, September 2020

Iaffaldano P, Lucisano G, Guerra T, Patti F, Onofrj M, Brescia Morra V, Zaffaroni M, Pozzilli C, Cocco E, Sola P, Salemi G, Inglese M, Bergamaschi R, Gasperini C, Conte A, Salvetti M, Lus G, Maniscalco GT, Totaro R, Vianello M, Granella F, Ferraro E, Aguglia U, Gatto M, Sangalli F, Chisari CG, De Luca G, Carotenuto A, Baroncini D, Colombo D, Nica M, Paolicelli D, Comi G, Filippi M, Amato MP, Trojano M. Towards a validated definition of the clinical transition to secondary progressive multiple sclerosis: A study from the Italian MS Register.Mult Scler. 2022 Dec;28(14):2243-2252. doi: 10.1177/13524585221114007. Epub 2022 Aug 15.PMID: 35971322