Valutazione dell’efficacia di diversi schemi di somministrazione di Natalizumab in real word life: uno studio retrospettivo multicentrico italiano

I Medici Specialisti che si occupano di gestire il trattamento della Sclerosi Multipla (SM) cercano costantemente di bilanciare i rischi e benefici dei farmaci specifici per tale patologia, molti dei quali sono dotati di notevole efficacia clinica ma gravati da numerosi effetti collaterali. In particolare, il natalizumab (NTZ) ha dimostrato in diversi studi clinici di essere in grado di ridurre significativamente l’attività clinica e neuroradiologica di tale malattia, pur essendo associato a una complicanza potenzialmente fatale conseguente alla riattivazione del virus JC latente (JCV), la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Questo studio multicentrico retrospettivo risponde alla domanda su quale effetto clinico può avere un dilazione della frequenza di somministrazione di NTZ sulla gestione della SM. Infatti, l'obiettivo principale di questo studio è quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di NTZ quando viene somministrato secondo una frequenza di infusione minore rispetto ai protocolli di somministrazione standard.
Tutti i pazienti con SM recidivante-remittente idonei per lo studio saranno stratificati in quattro gruppi sulla base del programma di trattamento NTZ ricevuto: pazienti con “intervallo standard” di somministrazione che praticano l’infusione ogni 28-34 giorni; “intervallo intermedio” che comprende pazienti che sono stati infusi ogni 35-41 giorni; “intervallo prolungato” che include pazienti che effettuano l’infusione con una frequenza compresa tra 42 e 48 giorni; “intervallo molto prolungato” che comprende i pazienti che hanno una frequenza di infusione superiore a 48 giorni.
I seguenti dati verranno estretti tramite software iMed: caratteristiche demografiche, dati clinici, tempo al raggiungimento degli score EDSS 4.0 e 6.0; sintomi e segni all'esordio e alle visite di controllo; punteggi EDSS all'inizio e alle visite di controllo; comorbilità, numero totale di recidive, numero di recidive nell'anno prima di NTZ e durante NTZ, esposizione a farmaci immunomodulanti e/o immunosoppressori prima di NTZ, dati sul trattamento con NTZ (data di inizio NTZ, numero di dosi somministrate, motivo della sospensione: rischio PML, gravidanza, evento avverso, scelta del paziente o mancanza di efficacia del trattamento), stato JCV all’inizio di trattamento con NTZ e all’ultimo follow-up (con valore index), PML (data di esordio, sintomi all'esordio, tipo di trattamento, numero di dosi di NTZ somministrate prima dell'esordio della PML, esito, dati RM alla diagnosi PML), dati neuroradiologici. Per valutare l'incidenza delle recidive nei 4 gruppi durante il trattamento con NTZ verrà utilizzato un modello di regressione multivariata di Poisson, mentre una regressione multivariata di Cox verrà utilizzata per valutare il tempo alla 1° ricaduta e il punteggio EDSS 4 e 6. Tutti i modelli verranno adattati per le seguenti covariate al baseline. Verrà quindi eseguita un’analisi con calcolo del propensity score.

Prof. Maria Trojano Dipartimento di Scienze mediche di base, neuroscienze e organi di senso, University of Bari, Italy. maria.trojano@uniba.it

Tratto da Compendio 2022

Premesse e obiettivi
Natalizumab (NTZ; Tysabri) è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-α4 integrina che blocca l'adesione dei linfociti alle cellule endoteliali, prevenendo così la loro migrazione al sistema nervoso centrale (SNC) e riducendo l'infiammazione. Uno dei primi studi che ha valutato efficacia e sicurezza di NTZ per il trattamento della SM recidivante-remittente (AFFIRM) ha dimostrato che NTZ è stato in grado di ridurre il tasso di recidiva annualizzato (ARR) del 68%, la comparsa di nuove lesioni iperintense in T2 o l’incremento di volume di quelle preesistenti nell’83%, progressione della disabilità sostenuta a 12 settimane del 42% e progressione della disabilità sostenuta a 24 settimane del 54% in 2 anni. Approvato nel 2006/2007, NTZ ha dimostrato una maggiore efficacia nel ridurre la progressione della SM rispetto ai farmaci di seconda linea, sebbene l’insorgenza di eventi avversi anche gravi, come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) abbia imposto una rigorosa sorveglianza clinica. Difatti, il riscontro di un aumentato rischio d’insorgenza di PML nei pazienti trattati con NTZ, ha spinto i clinici a ricercare strategie per ridurre il rischio di PML e prevenire le ricadute cliniche e radiologiche frequentemente associate all'interruzione del trattamento con NTZ (rebound). A tal proposito, un recente studio ha dimostrato che una ripresa dell’attività subclinica in risonanza magnetica si verificherebbe dopo circa 7 settimane dall'ultima infusione di NTZ, suggerendo pertanto una finestra terapeutica di NTZ più ampia di quella approvata sulla base di studi clinici. Pertanto, un intervallo più ampio di tempo tra le infusioni potrebbe fornire vantaggi in termini di sicurezza (ovvero un ridotto rischio di PML), senza esporre i pazienti al rischio di riattivazione della malattia. Alla luce di questi risultati, molti Centri per la cura della SM distribuiti nel territorio italiano hanno iniziato a trattare i pazienti con SM utilizzando vari schemi terapeutici a intervalli prolungati.
Questo studio osservazionale retrospettivo multicentrico ha valutato, in un'ampia popolazione italiana di pazienti con SM, l'efficacia di NTZ, confrontando la tipologia di somministrazione standard (standard interval dosing; SID) e quella ad intervalli prolungati (extended interval dosing; EID).



Risultati
Sono stati reclutati 5.231 pazienti con SM recidivante remittente che avevano ricevuto NTZ dal 1 giugno 2012 al 15 maggio 2018 in 30 Centri italiani per la cura della SM. Di questi, 2.092 pazienti (età media di 43,2±12,0 anni; 60.6% erano donne) hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati pertanto arruolati. I restanti 3.139 pazienti sono stati esclusi a causa della mancanza di dati.
Un totale di 1.254 (59,9%) pazienti avevano ricevuto trattamento con NTZ secondo SID e 838 (40,1%) secondo EID. I pazienti con EID avevano una durata della malattia più lunga e un EDSS più elevato all’inizio del trattamento con NTZ rispetto al SID.
A 12 e 24 mesi dall'inizio della terapia con NTZ, non sono state riscontrate differenze in termini di ARR e di expanded disability status scale (EDSS) tra i due gruppi. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto lo stato di no evidence of disease activity (NEDA-2), di progression index (PI) e di miglioramento confermato della disabilità (confirmed disability improvement; CDI) tra i due gruppi.
A 24 mesi, la percentuale di pazienti positivi al John Cunningham virus (JCV) è aumentata dal 26,9% al 29,5% (p=0,14), con un indice JCV significativamente più alto rispetto al basale (p<0,001). Sia SID che EID hanno mostrato un aumento significativo dei valori dell'indice JCV rispetto al basale (1,1±1,4 vs 1,4±1,1, p<0,001 e 2,0±0,9 vs 2,2±1,5, p<0,001, rispettivamente).
A 24 mesi, nei pazienti in cui era disponibile il punteggio EDSS al basale (n=1651, 78,9% di 2092), il cumulative EDSS worsening (CEW), definito come aumento di ≥1,0 punti nel punteggio EDSS a 12 e 24 mesi, era rispettivamente il 14,3% e l'11,6%. Quando il peggioramento è stato definito come un aumento di ≥2,0 punti, le probabilità cumulative erano rispettivamente dell'8,1% e del 6,1%. Non sono state riscontrate differenze in termini di CEW tra SID ed EID.
Nella popolazione arruolata, 689 (41,7% di 1651) pazienti in SID avevano un punteggio EDSS basale 0,0-2,0, 432 (41,5% di 1040) e 257 (41,6% di 611) in EID. Tra questi pazienti, il rischio cumulativo di transizione a un punteggio EDSS ≥3,0 era del 7,3% a 12 mesi e dell'8,1% a 24 mesi. Tra i 643 (38,9% di 1651) pazienti con un punteggio EDSS basale di 2,5–3,0, 402 (38,7% di 1.040) in SID e 241 in EID (39,4% di 611), il rischio cumulativo di transizione a un punteggio EDSS di ≥4,0 era del 12,4% a 12 mesi e del 13,2% a 24 mesi con una tendenza verso una maggiore probabilità di passare da 2,0 a 3,0 a >4,0 punteggio EDSS nell'EID (16,9% a 12 mesi e 16,9% a 24 mesi) rispetto a il gruppo SID (12,4% a 12 mesi e 13,6% a 24 mesi). Dei 319 (19,3% di 1.651) pazienti con un punteggio EDSS basale di ≥4,0, di cui 206 (19,8% di 1040) in SID e 113 (18,5% di 611) pazienti in EID, il rischio cumulativo di transizione confermata a un punteggio EDSS di ≥6,0 era del 18,4% a 12 mesi e del 23,6% a 24 mesi senza differenze significative tra i pazienti trattati con SID e quelli in EID. Inoltre, le curve di Kaplan-Meier per il tempo alla prima recidiva, al CEW di 1 punto e 2 punti non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra i due gruppi.

Conclusioni
Questo studio multicentrico ha dimostrato che l’utilizzo di un intervallo esteso tra le somministrazioni di NTZ ha dimostrato un'efficacia simile rispetto alla somministrazione secondo intervalli standard. Tale riscontro potrebbe aprire a nuove strategie terapeutiche se studi successivi confermeranno che tale modalità di somministrazione presenta un vantaggio anche in termini di tollerabilità e sicurezza.

Chisari CG, Grimaldi LM, Salemi G, Ragonese P, Iaffaldano P, Bonavita S, Sparaco M, Rovaris M, D'Arma A, Lugaresi A, Ferrò MT, Grossi P, Di Sapio A, Cocco E, Granella F, Curti E, Lepore V, Trojano M, Patti F; Italian MS Register Study Group. Clinical effectiveness of different natalizumab interval dosing schedules in a large Italian population of patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Dec;91(12):1297-1303. doi: 10.1136/jnnp-2020-323472. Epub 2020 Oct 14.PMID: 33055141

Chisari CG, Comi G, Filippi M, Paolicelli D, Iaffaldano P, Zaffaroni M, Brescia Morra V, Cocco E, Marfia GA, Grimaldi LM, Inglese M, Bonavita S, Lugaresi A, Salemi G, De Luca G, Cottone S, Conte A, Sola P, Aguglia U, Maniscalco GT, Gasperini C, Ferrò MT, Pesci I, Amato MP, Rovaris M, Solaro C, Lus G, Maimone D, Bergamaschi R, Granella F, Di Sapio A, Bertolotto A, Totaro R, Vianello M, Cavalla P, Bellantonio P, Lepore V, Patti F; Italian MS Register Study Group. PML risk is the main factor driving the choice of discontinuing natalizumab in a large multiple sclerosis population: results from an Italian multicenter retrospective study.J Neurol. 2022 Feb;269(2):933-944. doi: 10.1007/s00415-021-10676-6. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34181077