Rischi associati alla durata del wash-out nel passaggio da Fingolimod a farmaci depletivi

Le decisioni riguardanti la durata dell’intervallo libero da terapie (“washout”), nel passaggio da un farmaco immunomodulante/immunosoppressivo (“disease-modifying therapies”-DMT) ad un altro, nei pazienti con sclerosi multipla (SM) devono tenere conto, da un lato, del rischio di riattivazione di malattia e, dall’altro, del rischio di immunosoppressione dovuto alla sovrapposizione degli effetti immunologici di farmaci consecutivi.
Il fingolimod (FTY) è un DMT orale approvato per le forme attive di SM recidivante-remittente (RR). Induce il sequestro di linfociti B e T negli organi linfoidi secondari, con un calo dei numeri assoluti di linfociti del 70-80% rispetto ai valori basali nell’arco di 3-7 giorni. In seguito alla sospensione, la conta linfocitaria aumenta progressivamente e rientra nei limiti di normalità in circa la metà dei pazienti entro sei settimane e raggiunge l’80% del valore basale entro 12 settimane.
In seguito alla pubblicazione sulla mancata risposta di casi clinici, all’alemtuzumab, al rituximab ed all’ocrelizumab in seguito alla sospensione di FTY, è stato ipotizzato che l’efficacia di questi ultimi potesse essere incompleta in relazione al recupero parziale della conta linfocitaria ed al fatto che i linfociti sequestrati potessero essere protetti dall’azione depletiva intravascolare dei farmaci. Studi su coorti più numerose, tuttavia, hanno mostrato una buona efficacia dell’alemtuzumab e del rituximab in seguito alla sospensione di FTY e non hanno trovato un’associazione tra l’efficacia e la conta linfocitaria o la durata del washout.
Vista la cinetica della ricostituzione linfocitaria, è plausibile che il rischio di un recupero parziale della conta linfocitaria possa essere maggiore nelle prime 6-8 settimane dalla sospensione del farmaco. Questo rischio potenziale, tuttavia, va bilanciato con il rischio di un ritorno dell’attività di malattia, di una persistente attività di malattia o, addirittura, di un “rebound” di malattia a partire da 4 settimane dalla sospensione di FTY.
Considerata la complessità crescente delle scelte terapeutiche, è importante raccogliere informazioni sulla sequenza più appropriata dei DMT e sulla durata ottimale del washout tra un farmaco e l’altro.
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il rischio di ricadute in seguito alla sospensione di FTY e l’inizio di un farmaco ad azione depletiva sui linfociti B/T (alemtuzumab, cladribina o anti-CD20 –ocrelizumab e rituximab) in relazione alla durata del washout, utilizzando i dati del Registro Italiano della SM.

Pietro Iaffaldano, Tommaso Guerra, Damiano Paolicelli and Maria Trojano, Centro SM, Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso Università di Bari, Bari
Matilde Inglese, Maria Cellerino, Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione Oftalmologia, Genetica e Scienze Materno-Infantili (DINOGMI), Ospedale Policlinico San Martino-IRCCS, Genova
Antonio Bertolotto, Marco Capobianco, Centro Regionale di riferimento per la SM, Unità Neurologica, Ospedale Universitario San Luigi, Orbassano, TO
Vincenzo Brescia Morra, Centro SM - AOU Policlinico Federico II, Napoli
Mauro Zaffaroni, Centro Sclerosi Multipla, Ospedale Gallarate, ASST della Valle Olona, Gallarate, (VA)
Massimiliano Mirabella, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome and Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome
Giacomo Lus, Centro SM, II Clinica Neurologica, Università della Campania "L. Vanvitelli", Napoli
Francesco Patti Centro Sclerosi Multipla, Azienda Ospedaliera-Universitaria, Policlinico Vittorio Emanuele, Università degli Studi di Catania, Catania
Paola Cavalla, Centro SM, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino, Torino

-Dr. Valentina Camera, neurologist in training at the Center for Demyelinating Diseases; valentina.camera@gmail.

Collaborators:
-Dr. Pietro Iaffaldano, neurologist at the Center for Demyelinating Diseases of the Azienda Ospedaliera Policlinico of Bari; pietro.iaffaldano@uniba.it
-Prof. Maria Trojano, neurologist, Head of the Center for Demyelinating Diseases of the Azienda Ospedaliera Policlinico of Bari; mtrojano@neurol.uniba.it

Tratto da Compendio 2021

Premesse e obiettivi
Le decisioni riguardanti la durata dell’intervallo libero da terapie (“washout”), nel passaggio da un farmaco immunomodulante/immunosoppressivo (“disease-modifying therapies”-DMT) ad un altro, nei pazienti con sclerosi multipla (SM) devono tenere conto, da un lato, del rischio di riattivazione di malattia e, dall’altro, del rischio di immunosoppressione dovuto alla sovrapposizione degli effetti immunologici di farmaci consecutivi.
Il fingolimod (FTY) è un DMT orale approvato per le forme attive di SM recidivante-remittente (RR). Induce il sequestro di linfociti B e T negli organi linfoidi secondari, con un calo dei numeri assoluti di linfociti del 70-80% rispetto ai valori basali nell’arco di 3-7 giorni. In seguito alla sospensione, la conta linfocitaria aumenta progressivamente e rientra nei limiti di normalità in circa la metà dei pazienti entro sei settimane e raggiunge l’80% del valore basale entro 12 settimane.
In seguito alla pubblicazione sulla mancata risposta di casi clinici, all’alemtuzumab, al rituximab ed all’ocrelizumab in seguito alla sospensione di FTY, è stato ipotizzato che l’efficacia di questi ultimi potesse essere incompleta in relazione al recupero parziale della conta linfocitaria ed al fatto che i linfociti sequestrati potessero essere protetti dall’azione depletiva intravascolare dei farmaci. Studi su coorti più numerose, tuttavia, hanno mostrato una buona efficacia dell’alemtuzumab e del rituximab in seguito alla sospensione di FTY e non hanno trovato un’associazione tra l’efficacia e la conta linfocitaria o la durata del washout.
Vista la cinetica della ricostituzione linfocitaria, è plausibile che il rischio di un recupero parziale della conta linfocitaria possa essere maggiore nelle prime 6-8 settimane dalla sospensione del farmaco. Questo rischio potenziale, tuttavia, va bilanciato con il rischio di un ritorno dell’attività di malattia, di una persistente attività di malattia o, addirittura, di un “rebound” di malattia a partire da 4 settimane dalla sospensione di FTY.
Considerata la complessità crescente delle scelte terapeutiche, è importante raccogliere informazioni sulla sequenza più appropriata dei DMT e sulla durata ottimale del washout tra un farmaco e l’altro.
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il rischio di ricadute in seguito alla sospensione di FTY e l’inizio di un farmaco ad azione depletiva sui linfociti B/T (alemtuzumab, cladribina o anti-CD20 –ocrelizumab e rituximab) in relazione alla durata del washout, utilizzando i dati del Registro Italiano della SM.


Risultati
Di 61.625 cartelle di pazienti estratti (in data 14/11/2019), un totale di 329 pazienti sono stati inclusi nelle analisi (226F, 103M; età media 41±10 anni).
Novanta pazienti hanno avuto ricaduta durante il periodo di washout e 72 durante il successivo trattamento depletivo. Durante il trattamento depletivo, il rapporto del tasso di incidenza (IRR) delle ricadute era significativamente più elevato nei pazienti con washout di 12-17 settimane [IRR (95%CI): 2.4 (1,1-5,5); p=0.037] e >/=18 settimane [6.0 (2.8-12.7); p<0.001] rispetto al periodo di riferimento (<6 settimane).
L’analisi multivariata di Cox ha mostrato che il tempo alla ricaduta (hazard ratio – HR) era significativamente influenzato dalla presenza di ricadute durante il trattamento con FTY [HR (95%CI): 1.4 (1.2-1.7); p<0.001]. Inoltre, la durata di washout di 6-11, 12-17 e >/=18 settimane erano associate ad un rischio più elevato di una ricaduta rispetto a washout di durata inferiore a 6 settimane [3.7 (1.1-12.7), p=0.041; 5.7 (1.6-20.6), p=0.008; 15.9 (4.6-54.6), p<0.001, rispettivamente].

Conclusioni
I risultati di questo studio sottolineano il rischio di riattivazione della malattia, che aumenta all’aumentare della durata di washout nel passagio da FTY a farmaci ad azione depletiva sui linfociti. Studi “real-life” su ampie popolazioni o su registri di malattia, come il presente studio, possono fornire dati utili per guidare i clinici nelle strategie migliori per potere effettuare cambi (“switch”) di terapia.

Risks associated with wash-out duration when switching from fingolimod to cell-depleting agents. Poster (P0913), MSVirtual2020 ECTRIMS, Multiple Sclerosis Journal 2020; 26: (S3) 552–659.

Risks associated with wash-out duration when switching from fingolimod to cell-depleting agents. Comunicazione orale, Congresso Società Italiana di Neurologia virtuale 2020, Neurol Sci (2020) 41 (Suppl 1):S1–S347.

Ferraro D, Iaffaldano P, Guerra T, Inglese M, Capobianco M, Brescia Morra V, Zaffaroni M, Mirabella M, Lus G, Patti F, Cavalla P, Cellerino M, Malucchi S, Pisano E, Vitetta F, Paolicelli D, Sola P, Trojano M. Italian MS Register.Risk of multiple sclerosis relapses when switching from fingolimod to cell-depleting agents: the role of washout duration. J Neurol. 2022 Mar;269(3):1463-1469. doi: 10.1007/s00415-021-10708-1. Online ahead of print.PMID: 34292396