Definizione dei predittori precoci clinici e di risonanza magnetica di risposta al trattamento nei pazienti con sclerosi multipla pediatrica.

L’obiettivo di questo progetto è quello di individuare i predittori precoci clinici e di risonanza magnetica (RM) di risposta al trattamento in pazienti con sclerosi multipla (SM) pediatrica. Al fine di realizzare tale obiettivo, vorremmo analizzare retrospettivamente un’ampia coorte di pazienti trattata con un farmaco di prima linea, come primo trattamento. I pazienti da includere devono essere provvisti di una prima valutazione clinica con stima del punteggio di EDSS (Expanded Disability Status Scale) e del numero di ricadute, ed una valutazione di RM con conteggio delle lesioni iperintense nelle sequenze T2-pesate e delle lesioni captanti il mezzo di contrasto, entrambe effettuate entro 3 mesi dall’inizio della terapia. Tali pazienti dovranno essere inoltre provvisti di una valutazione clinica e di RM ad un anno di distanza dall’inizio del trattamento, ed una valutazione clinica annuale per almeno altri due anni (3 anni dall’inizio del trattamento). Il fallimento terapeutico verrà definito come un cambio di terapia in favore di un trattamento di comprovata maggior efficacia. Regressioni di Cox univariate e multivariate verranno utilizzate per esplorare l’associazione tra le caratteristiche cliniche e di RM ad un anno dall’inizio del trattamento ed il fallimento terapeutico. Il contributo di ciascun predittore al rischio di fallimento terapeutico sarà valutato usando il cambiamento relativo nel “log-likelihood” indotto da ciascun fattore. La combinazione di predittori ad un anno ottenuta sarà poi correlata al tempo di peggioramento dell’EDSS utilizzando una regressione di Cox.

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Tratto da Compendio 2023

Premesse e obiettivi
La sclerosi multipla (SM) pediatrica, con esordio della malattia prima dei 18 anni di età, rappresenta il 3-10% di tutti i casi di SM.1 Nell'ultimo decennio, la SM ad esordio pediatrico è stata sempre più diagnostica, rendendo quindi necessario identificare le caratteristiche di questa malattia legate all'insorgenza della stessa durante infanzia e adolescenza.
Più del 98% dei bambini e degli adolescenti con diagnosi di SM segue un decorso recidivante-remittente (RR).2 La SM ad esordio pediatrico è caratterizzata da elevata attività di malattia, sia dal punto di vista clinico che neuroradiologico. 3 All’interno della stessa popolazione pediatrica affetta da SM, sono state osservate differenze in termini di caratteristiche cliniche, neuroradiologiche ed immunologiche tra i pazienti pediatrici con esordio precoce (cioè, per convenzione, prima degli 11 anni di età) e tardivo.
Considerando questi punti, è apparso necessario in primo luogo caratterizzare ulteriormente questa popolazione analizzando i dati provenienti da un'ampia coorte di pazienti con SM ad esordio pediatrico raccolti nel Registro Italiano Sclerosi Multipla.
In dettaglio, abbiamo mirato a descrivere e confrontare la storia naturale della SM pediatrica ad esordio precoce e tardivo e ad identificare le caratteristiche cliniche e di risonanza magnetica all'esordio della malattia in grado di predire un decorso più grave della malattia. Quindi, abbiamo mirato a identificare i predittori clinici e neuroradiologici della risposta al trattamento a tre anni, al fine di ottimizzare le strategie terapeutiche ed ottenere un migliore rapporto rischio-beneficio per l’utilizzo dei nuovi farmaci.
Abbiamo infine combinato le caratteristiche cliniche e neuroradiologiche riportate ad un anno dall’inizio del trattamento per identificare un punteggio di risposta al trattamento specifico per i pazienti pediatrici.

Risultati
Per la prima parte del nostro progetto, di 3332 pazienti con SM ad esordio pediatrico inclusi nel Registro Italiano SM, è stata selezionata una coorte di 1993 pazienti con SM ad esordio pediatrico.5 Dei 1993 casi di SM pediatrica selezionati per l'analisi finale, 172 (9%) sono stati classificati come SM pediatrica ad esordio precoce.
Una percentuale maggiore di maschi, un coinvolgimento isolato del tronco-encefalo ed un intervallo di tempo più lungo tra il primo e il secondo episodio clinico sono stati osservata nei pazienti pediatrici a esordio precoce rispetto a quello tardivo. È emerso che rispetto ai pazienti pediatrici ad esordio tardivo, i pazienti ad esordio precoce impiegano più tempo dall'esordio della malattia per evolvere nel fenotipo secondariamente progressivo e per raggiungere tre distinte pietre miliari di disabilità (punteggi Expanded Disability Status Scale di 3, 4 e 6). Il recupero dal primo evento demielinizzante, il tempo dall’esordio di malattia alla prima recidiva, il tasso annualizzato di recidive durante i primi 3 anni di malattia e l'esposizione a trattamenti modificanti il decorso di malattia sono stati individuati quali predittori indipendenti della disabilità a lungo termine nei pazienti pediatrici ad esordio precoce. Nei pazienti pediatrici ad esordio tardivo, neurite ottica isolata, sintomi multifocali o decorso progressivo sin dall'esordio della malattia sono risultati quali ulteriori predittori di disabilità a lungo termine.
Per quanto riguarda il secondo obiettivo del nostro progetto, abbiamo identificato la presenza di almeno tre nuove lesioni T2 o Gd+ rilevate alla risonanza magnetica ad un anno dall’inizio del trattamento e il verificarsi di almeno due recidive durante il primo anno di trattamento come predittori indipendenti di fallimento terapeutico a 3 anni. In base a questi risultati, abbiamo raggruppato i livelli di rischio in tre classi:
- Gruppo 0: <2 recidive durante il primo anno di trattamento e <3 nuove lesioni T2 o Gd+ alla risonanza magnetica a 1 anno;
- Gruppo 1: 2 recidive durante il primo anno di trattamento o : 2 nuove lesioni T2 o Gd+ alla risonanza magnetica a 1 anno;
- Gruppo 2: 2 recidive durante il primo anno di trattamento e 3 nuove lesioni T2 o Gd+ alla risonanza magnetica a 1 anno.
In base a queste caratteristiche, il 79% dei pazienti pediatrici con SM è risultato nel gruppo 0, il 19% nel gruppo 1 e il 2% nel gruppo 2. Dato il piccolo numero di pazienti nella categoria di rischio più alto, il gruppo 1 e 2 sono stati considerati insieme, per definire un gruppo a più alto rischio di fallimento terapeutico a tre anni.
L’appartenenza alla categoria ad alto rischio confrontata a quella basso rischio ha mostrato un valore predittivo positivo del 75%, un valore predittivo negativo del 73%, una sensibilità del 44%, una specificità del 91% ed un'accuratezza globale del 68% nell’identificare i pazienti che vanno incontro a fallimento terapeutico dopo 3 anni. Inoltre, i pazienti pediatrici con SM nella categoria a basso rischio hanno mostrato una probabilità di peggioramento dell'EDSS 3 anni dopo il primo anno di terapia dell'11% mentre i pazienti pediatrici con SM nella categoria ad alto rischio del 26%.

Conclusioni
Confrontando la storia naturale della SM pediatrica ad esordio precoce con quella ad esordio tardivo, in un'ampia coorte di pazienti, il nostro studio ha identificato diverse caratteristiche specifiche della SM pediatrica a esordio precoce.
Il nostro studio sottolinea inoltre l'importanza dell’introdurre un trattamento atto a modificare il decorso di malattia quanto più precocemente possibile ed individua informazioni prognostiche di rilievo al fine di migliorare la gestione clinica dei pazienti pediatrici con SM.
La combinazione di recidive cliniche con una sostanziale attività neuroradiologica di malattia è apparsa come il miglior predittore di fallimento terapeutico a breve termine e di progressione di malattia a breve-medio termine nei pazienti pediatrici con SM. L'adozione di questo punteggio specifico per SM pediatrico nella pratica clinica potrebbe aiutare il medico nella valutazione del fallimento terapeutico e nell'ottimizzazione delle strategie di trattamento.

De Meo E, Filippi M, Trojano M, Comi G, Patti F, Brescia Morra V, Salemi G, Onofrj M, Lus G, Cocco E, Fonderico M, Torri Clerici V, Maniscalco GT, Valentino P, Bertolotto A, Lugaresi A, Bergamaschi R, Rovaris M, Sola P, Tedeschi G, Pesci I, Aguglia U, Cavalla P, Maimone D, Granella F, Vianello M, Simone M, Portaccio E, Amato MP. Comparing Natural History of Early and Late Onset Pediatric Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2022 Apr;91(4):483-495. doi: 10.1002/ana.26322. Epub 2022 Feb 28. PMID: 35150168