Caratterizzazione clinica ed evoluzione della Sclerosi Multipla ad esordio tardivo: studio multicentrico retrospettivo.

La Sclerosi Multipla ad esordio tardivo (late onset MS; LOMS), classicamente definita in base alla comparsa della prima manifestazione clinica dopo i 50 anni, si osserva in meno del 10% dei pazienti (Arias M, 2011). Pochi studi hanno confrontato le caratteristiche cliniche e demografiche di questi pazienti con i casi di SM ad esordio classico, riportando con maggiore frequenza un decorso progressivo primario, notoriamente associato a più severa disabilità (Martinelli V, 2007; Kiss B, 2008). Le informazioni relative agli outcomes clinici di questi pazienti, alla loro capacità di rispondere ai trattamenti (Shirani A, 2015) e alle conseguenti implicazioni prognostiche risultano comunque ancora parziali.
Il presente progetto, retrospettivo e multicentrico, nasce con l’obiettivo di colmare quest’area di incertezza attraverso la descrizione delle caratteristiche cliniche precoci e tardive dei pazienti LOMS di un’estesa coorte italiana e confrontando tali caratteristiche con quelle dei casi ad esordio in età giovane-adulta.
Lo studio sarà realizzato utilizzando i dati presenti nel registro italiano SM IMed Web.
In primis, saranno identificati e valutati i pazienti con diagnosi di SM e con età all’esordio superiore ai 50 anni (LOMS). Successivamente sarà incluso un secondo gruppo di pazienti SM con esordio classico in età giovane-adulta (20-40 anni) (young-adult onset MS; YOMS). I pazienti appartenenti ai due gruppi saranno “matchati” per sesso e durata di malattia. Tutte le seguenti informazioni saranno valutate: età all’esordio della SM, età alla diagnosi, primo sintomo clinico, decorso clinico (recidivante remittente o primario progressivo all’esordio), durata di malattia, livello di disabilità (EDSS score) al momento dell’esordio e dell’ultima valutazione clinica, il numero e il tipo di ricadute e l’uso di farmaci disease-modifying (DMDs). Inoltre per ciascun paziente sarà definito un “progression index” (EDSS score/anni di malattia).
Statistica. In primis sarà effettuata un’analisi descrittiva in base alla distribuzione dei dati; le caratteristiche demografiche e cliniche dei due gruppi (LOMS vs YOMS) saranno poi confrontate. La curva di sopravvivenza sarà usata per definire il tempo dall’esordio della malattia al raggiungimento dell’EDSS 3 e dell’EDSS 6, sia all’interno di ogni gruppo che tra i due gruppi; saranno quindi determinati i potenziali fattori di rischio associati alla progressione di malattia che contemporaneamente saranno inseriti come covariate in un modello multivariato di Cox.
L’obiettivo primario dello studio è la caratterizzazione clinica dei pazienti LOMS in modo da chiarire in un esteso campione se l’esordio tardivo è associato a peggiori outcomes clinici o se il più importante determinante per la prognosi è il decorso clinico. Lo studio mira inoltre ad incrementare le conoscenze relative ai fenotipi clinici della LOMS, alla prognosi e all’impatto che l’uso dei farmaci DMDs può avere sull’evoluzione della malattia.

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Premesse e obiettivi
La sclerosi multipla a esordio tardivo (late onset MS; LOMS), classicamente definita in base alla comparsa della prima manifestazione clinica dopo i 50 anni, si osserva in meno del 10% dei casi. Pochi studi hanno confrontato le caratteristiche cliniche e demografiche di questi pazienti con i casi di SM a esordio giovanile, riportando con maggiore frequenza un decorso progressivo, notoriamente associato a più severa disabilità. Le informazioni relative agli outcome clinici dei pazienti con LOMS, le implicazioni prognostiche di tale forma di malattia e la capacità di tali pazienti di rispondere alle comuni terapie disease-modifying risultano ad oggi ancora dibattute.
Il presente progetto, attraverso una raccolta multicentrica, mira a definire le caratteristiche cliniche precoci e tardive dei pazienti LOMS, al fine di precisare in un’estesa coorte italiana se tale tipologia di decorso si associ nel lungo termine a un più severo decorso di malattia, anche nelle forme recidivanti remittenti.
In particolare, attraverso l’applicazione di modelli “Group Based Trajectory Modeling” il presente studio descrive le traiettorie di disabilità dei pazienti con SM, valutando le caratteristiche associate ai diversi andamenti di disabilità nel tempo e l’associazione con LOMS. I dati utilizzati per le traiettorie di disabilità provengono dal Registro Italiano Sclerosi Multipla.
Per ricavare le traiettorie di disabilità è stato utilizzato il punteggio della scala EDSS delle prime 20 visite dopo la diagnosi di SM. Infine, i profili di ciascun gruppo di pazienti identificati in una specifica traiettoria sono stati descritti utilizzando un modello multinomiale attraverso i relative risk ratio (RRR) e i relativi intervalli di confidenza al 95%. Il livello di significatività statistica è stato posto al 5% e le analisi sono state effettuate con Stata® 16.

Risultati
Dei 20.826 pazienti presenti nel registro, 16.159 presentavano dati adeguati per la valutazione ai fini dello studio. Quattro gruppi con differenti traiettorie di disabilità sono stati identificati con l’utilizzo del “Group Based Trajectory Modeling”. Il gruppo con andamento di EDSS più severo (A), risultava composto dal 12.3% dei soggetti con punteggio medio di EDSS superiore a 4 punti, che incrementava nel corso del tempo superando i 6 punti; il gruppo con andamento di EDSS a media severità (B) comprendeva il 21.9% del campione e mostrava nel tempo un delta nel punteggio di EDSS di oltre 3 punti; il gruppo più corposo (C), con 50.9% dei pazienti, riportava un andamento di EDSS intorno a 2 e costante fino a 10 visite, con tendenza all’incremento nelle ultime valutazioni; infine il gruppo ad andamento benigno (D) era formato dal 14.9% dei pazienti con punteggio EDSS basso e costante nel tempo. Il modello multinomiale mostra che la probabilità di appartenere ai gruppi con severità più alta (A, B, C) è superiore per i LOMS fino a 7.0 volte (p<0.001). Oltre questo, la probabilità di appartenere a gruppi con severità più alta è associata al genere maschile e all’esordio clinico con sintomi a carico del troncoencefalo, spinali o in caso di interessamento multifunzionale all’esordio.

Conclusioni
Notoriamente la SM è una malattia ad alta eterogeneità (clinica, patogenetica, neuroradiolgica) e si caratterizza per un’alta complessità gestionale. Fondamentale è l’inquadramento, fin dall’esordio, delle caratteristiche cliniche della malattia, e in particolare la valutazione dei fattori predittivi di peggiore outcome clinico nel lungo termine. Il presente progetto, attraverso la valutazione delle traiettorie di disabilità dei pazienti con SM, meglio definisce in che misura l’esordio tardivo di malattia (LOMS) condizioni l’evoluzione della stessa. Questo si rivela centrale anche al fine di una adeguata scelta di terapia che consideri l’aging, la minore resilienza del sistema nervoso al danno e la frequente concomitanza di comorbidità associate all’età, oltre che i fattori prognostici più prettamente associati alla malattia.

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